Ngày 16 tháng 7 năm 1981, Mahathir bin Mohamad trở thành Thủ tướng thứ tư khi ông Hussein Onn nghỉ hưu vì vấn đề sức khỏe. Ông là Thủ tướng Malaysia đầu tiên xuất thân từ tầng lớp bình dân, trong khi đó cả ba vị tiền nhiệm đều là thành viên Hoàng tộc hoặc dòng dõi ưu tú.

Năm 2002, Mahathir thông báo một cách bất ngờ trong cuộc họp thường niên của Đảng cầm quyền UMNO là ông sẽ chính thức từ nhiệm Thủ tướng Malaysia. Được thuyết phục, ông giữ chức Thủ tướng thêm 18 tháng.

Ngày 31 tháng 10 năm 2003, Mahathir bin Mohamad từ chức sau 22 năm nắm quyền, trở thành một nhà lãnh đạo lâu nhất châu Á, ông đã bàn giao nhiệm vụ của mình một cách kỹ lưỡng. Cùng lúc, ông được trao tặng huân chương danh dự cao nhất của Chính phủ Malaysia và được Quốc vương Malaysia phong tước "Tun" - tước hiệu cao quý nhất dành cho công dân Malaysia.

Sau khi mãn nhiệm Thủ tướng, ông tham gia vào Chính phủ với vai trò Cố vấn cho Công ty Dầu khí Quốc gia Petronas và Công ty Xe hơi Quốc gia Malaysia Proton - đó cũng là một trong những dự án trọng điểm được đưa ra từ khi ông tại chức. Mặc dù rút lui khỏi chính trường, ông vẫn thẳng thắn phê phán các vấn đề chính trị trong nước của Malaysia.